Ácido retinóico no combate ao envelhecimento

Retinóides

A importância do retinol (vitamina A) foi descoberta durante a Primeira Guerra Mundial e pesquisas posteriores mostraram que sua deficiência causa xerose e hiperqueratose folicular. O projeto de drogas retinóides foi lançado em 1968 para sintetizar compostos semelhantes à vitamina A por manipulação química de sua molécula para melhorar a eficácia e a segurança clínicas. O uso dessas substâncias em terapia remonta cerca de 3000 anos ao antigo Egito, onde o fígado foi usado para tratar a cegueira noturna endêmica. A história moderna dos retinóides, no entanto, começou em 1909, quando um fator essencial na viabilidade de um embrião no extrato graxo da gema de ovo, chamado vitamina A, foi descoberto. Os retinóides finalmente foram introduzidos no tratamento de dermatoses, incluindo o fotoenvelhecimento há mais de duas décadas.

O retinol é uma molécula de 20 carbonos que consiste em um anel ciclohexenil, uma cadeia lateral com quatro ligações duplas (todas em configuração trans) e um grupo final de álcool, daí o nome all-trans-retinol.. A oxidação do grupo final do álcool no retinol resulta na formação de um aldeído (all-trans retinaldeído ou retinal), que pode ser ainda oxidado a um ácido carboxílico (ácido all-trans retinóico ou tretinoína). A vitamina A não pode ser sintetizada pelo organismo; Por isso, precisa ser fornecido ao corpo. Naturalmente, está presente como ésteres de retinil e beta-caroteno. Os ésteres de retinilo são convertidos em retinol antes da absorção a partir do intestino e de volta aos ésteres de retinilo para armazenamento no fígado. No plasma, o retinol liga-se às proteínas de ligação ao plasma-retinol. O retinol é metabolizado em quatro produtos importantes: ésteres de retinilo, ácido all-trans retinóico, retinol 14-hidroxi-4, 14-retro e all-trans 3, 4-didesidroretinol e seus ésteres. Os retinóides são necessários para um grande número de processos biológicos. Em particular, Eles estão envolvidos na embriogênese, reprodução, visão, crescimento, inflamação, diferenciação, proliferação e apoptose. A retina é uma parte essencial do pigmento da rodopsina, necessária para a visão (Roos et al 1998 ). Retinóides são encontrados nos queratinócitos em duas formas: retinol e ésteres de retinila - provavelmente a forma de armazenamento. Esta esterificação é catalisada por duas enzimas, acil CoA: retinol aciltransferase e lecitina: retinol aciltransferase ( Törmä e Vahlquist, 1990 ). O metabolismo dos ésteres de retinilo para o retinol é catalisado pela hidrolase do éster de retinilo ( Törmä e Vahlquist, 1990 ).

Classificação retinóide

Com base nas características estruturais e refletindo o tempo de introdução, os retinóides podem ser classificados em várias gerações. As estruturas químicas dos vários retinóides são mostrados na Figura Figura 11 .

Estruturas químicas de retinóides.

Vamos para:

Mecanismo de ação dos retinoides tópicos

Os retinóides são muito bem conhecidos por influenciarem uma variedade de processos celulares, tais como crescimento e diferenciação celular, alterações na superfície celular e modulação imunológica. Muitos dos seus efeitos nos tecidos são mediados pela sua interação com receptores celulares e de ácidos nucleicos específicos. Os receptores celulares ou citoplasmáticos incluem a Proteína Celular de Ligação ao Ácido Retinóico (CRABP) tipos I e II e a proteína de ligação ao retinol celular ( Astrom et al 1991). Os receptores de ácido nucléico foram descobertos em 1987 para revelar o mecanismo de ação pelo qual a tretinoína e vários de seus análogos provocariam seus efeitos biológicos. Essa descoberta da existência de um fator de transcrição do gene específico da tretinoína leva à percepção de que a tretinoína é um hormônio. Esses receptores nucleares estão relacionados a uma super família de fatores de transcrição do DNA nuclear, que incluem os receptores de esteróides, hormônios tireoidianos e vitamina D. Eles compreendem duas famílias, cada uma delas codificada por três genes. A família de receptores de ácido retinóico nuclear chamado RAR foi o primeiro a ser descrito e consiste em três formas (RAR-a, RAR-p, RAR-γ) que são activados por RAR específico todos- transácido retinóico (tretinoína). Como tal, os RARs têm domínios distintos de ligação a DNA e retinóide e funcionam em pares, ou pares de receptores idênticos, chamados homodímeros, ou pares de diferentes receptores, chamados heterodímeros. Na pele humana, os RARs se associam aos receptores de retinóide X (RXRs) para formar heterodímeros. Os receptores X retinóides ou RXRs são a segunda família de receptores nucleares que interagem com o ácido 9-cis retinóico. Tanto os RAR como os RXR estão presentes na pele normal, proporcionando a maquinaria necessária para o processo de reparação retinóide da pele fotodanificada. O subtipo RAR-γ é responsável por quase 90% dos RARs na epiderme humana, enquanto o subtipo RXR-α é responsável por quase 90% dos RXRs. Portanto, na maior parte, a pele humana normal é regulada por heterodímeros emparelhados compostos por RAR-γ e RXR-α. O complexo heterodimérico liga-se a elementos específicos no ADN conhecidos como elementos de resposta ao ácido retinóico (RARE) na região promotora dos genes que são regulados por esse retinóide específico regulando assim a actividade transcricional desse gene responsivo a retinóide. O heterodímero requer apenas retinóide específico para RAR (tretinoína) para se ligar a RARE e iniciar a actividade transcricional; a presença de um retinóide de ligação a RXR (ácido 9-cis retinóico) não confere transativação adicional induzida pelo retinóide RAR. No entanto, para o heterodímero funcionar, a proteína RXR deve estar fisicamente presente para se associar à proteína RAR. Esta é provavelmente a forma como os retinoides tópicos melhoram o fotoenvelhecimento, modificando os programas de diferenciação celular: 1) iniciando o aumento da proliferação epidérmica levando ao espessamento epidérmico; 2) compactação do estrato córneo; e 3) biossíntese e deposição dos glicosaminoglicanos ( para o heterodero funcionar, a protea RXR deve estar fisicamente presente para associar com a protea RAR. Esta é provavelmente a forma como os retinoides tópicos melhoram o fotoenvelhecimento, modificando os programas de diferenciação celular: 1) iniciando o aumento da proliferação epidérmica levando ao espessamento epidérmico; 2) compactação do estrato córneo; e 3) biossíntese e deposição dos glicosaminoglicanos ( para o heterodero funcionar, a protea RXR deve estar fisicamente presente para associar com a protea RAR. Esta é provavelmente a forma como os retinoides tópicos melhoram o fotoenvelhecimento, modificando os programas de diferenciação celular: 1) iniciando o aumento da proliferação epidérmica levando ao espessamento epidérmico; 2) compactação do estrato córneo; e 3) biossíntese e deposição dos glicosaminoglicanos (Griffiths et al. 1993 ).

Novos retinóides são seletivos para RARs diferentes, como o retalóide de terceira geração Adapalene para RAR-β. Os mais novos retinóides são antagonistas, que têm atividade anti-inflamatória potente e parecem promissores como tratamento tópico para a psoríase ( Griffiths et al 1998 ).