Tretinoína
A tretinoína passa a ser o retinóide investigado mais do que qualquer outro retinoide implicado no tratamento de tratamento intrínseco ou fotoenvelhecimento. Embora a tretinoína tenha sido usada na dermatologia desde a década de 1960, seu potencial no tratamento do envelhecimento não foi realizado antes dos anos 80. A eficácia da tretinoína no tratamento do fotoenvelhecimento foi demonstrada pela primeira vez por Kligman e colaboradores (1984)usando um modelo animal de fotoenvelhecimento. Os autores observaram que o tratamento da pele de camundongo fotoenvelhecida com tretinoína por 10 semanas resultou em uma zona de reparo significativa de novo colágeno na derme papilar, que também se correlacionou com o apagamento das rugas. Essa observação interessante levou os pesquisadores a investigar o potencial da tretinoína no tratamento do fotoenvelhecimento. Muito mais tarde, investigações ex-vivo realizadas por Fisher e colegas (1996) ajudaram a entender a base molecular dessa observação. Fisher e colegas (1996)verificaram que o pré-tratamento da pele excisada (fotoenvelhecida) irradiada por UV com 0,1% de creme de tretinoína resulta em bloqueio completo da síntese de colagenase intersticial e gelatinases, prevenindo a degradação do colágeno. Além disso, a aplicação de 0,1% de tretinoína também bloqueou a ativação induzida por UV dos fatores de transcrição nuclear AP-1 e NF-kB.
Após as observações ex vivo, Kligman e colegas (1986) realizaram um estudo aberto controlado por veículo para avaliar a eficácia clínica de tretinoína a 0,05%. O estudo envolveu a aplicação de 0,05% de tretinoína na pele fotoenvelhecida facial e do antebraço durante 3 a 12 meses. Curiosamente, a tretinoína resultou em melhora clínica da pele fotoenvelhecida. Além disso, o exame histológico mostrou deposição de fibras de reticulina e nova formação de colágeno dérmico (tipo I e III) acompanhada de angiogênese na derme papilar. Os resultados encorajadores obtidos neste estudo estimularam os pesquisadores a realizar um grande número de ensaios clínicos para confirmar a eficácia clínica da tretinoína no tratamento do fotoenvelhecimento.
Considerando o número exorbitante de relatos disponíveis na literatura, dividimos essa parte em várias subseções.
Estudos de curto prazo sobre tretinoína
Esta seção deve tratar dos estudos de curto prazo que foram realizados imediatamente após os relatórios de Kligman e colegas (1986) . Tabela Tabela22 fornece um resumo destes estudos. Nos dois estudos em dupla ocultação, observou-se uma melhoria clínica estatisticamente significativa de vários parâmetros. Além disso, o grupo tratado com tretinoína teve um "brilho rosado" não visto no grupo de controle. Além disso, observou-se que a condição da pele continuou a melhorar quando a avaliação de seguimento foi realizada após a cessação do tratamento. Assim, estudos envolvendo maior duração do tratamento com tretinoína foram projetados.
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Visão geral de estudos de curto prazo sobre tretinoína
| Referência | Design de estudo | No. de pacientes | Duração | Observações no grupo tretinoína |
|---|---|---|---|---|
| Weiss et al (1988) | Randomizado, creme de tretinoína 0,1%duplo-cego vs veículo | 30 | 4 meses | Compactação do estrato córneo Aumento da glicosamina glicanos (GAG) Melhoria em rugas finas, rugas grossas, aspereza tátil, palidez um |
| Lever et al (1990) | Duplo-cego creme de tretinoína a 0,05% versus controle com placebo | 20 | 3 meses | Espessamento epidérmico Melhoria das rugas finas a |
| Shukuwa et al (1993) | Creme de tretinoína 0,05%aberto | 5 | 1 mês | Compactação do estrato córneo, Desaparecimento da atipia, displasia Nenhuma alteração dérmica significativa |
Nota: a Todas as observações foram estatisticamente significativas em comparação com o grupo controle.
Estudos de longo prazo sobre tretinoína
Estudos a longo prazo sobre tretinoína foram realizados como estudos de curto prazo mostraram que a condição da pele continuou a melhorar na aparência ao longo do tempo. Além disso, outro objetivo foi avaliar a relação benefício / risco a longo prazo das formulações de tretinoína. Para adequação do entendimento, dividimos estudos de longo prazo em estudos de 6 meses e estudos envolvendo mais de 6 meses.
Estudos envolvendo tratamento com tretinoína a 6 meses
A maioria dos estudos de 6 meses que foram realizados usou creme emoliente de tretinoína que é especificamente projetado para o tratamento do fotoenvelhecimento. Além disso, a maioria desses estudos comparou a eficácia das várias forças da tretinoína para chegar à concentração ideal para o tratamento do fotoenvelhecimento. Os vários estudos de 6 meses que foram efectuados são apresentados na Tabela Tabela 3.3 . Todos os estudos de 6 meses demonstraram melhora significativa nos sinais clínicos do fotoenvelhecimento, mas novamente a melhora na condição da pele continuou mesmo após 6 meses.
Tabela 3
Visão geral dos estudos envolvendo o tratamento com tretinoína por 6 meses
| Referência | Design de estudo | Duração | No. de pacientes | Observações e Inferências |
|---|---|---|---|---|
| Leyden et al (1989) | Randomizado, duplo-cego creme de tretinoína 0,05% vs controle de veículo | 6 meses | 30 | Melhoria do enrugamento fino, rugas grosseiras, sallowness e hiperpigmentação |
| Estudo de escalonamento de dose creme de tretinoína 0,01% no 1º mês, 0,025% no 2º mês, 0,05% nos próximos 4 meses | 6 meses | 89 | Melhoria no enrugamento fino e grosseiro, hiperpigmentação manchada, textura da pele e flacidez | |
| Weinstein et al (1991) | Creme emoliente tretinoína duplo-cego 0,05% e 0,01% vs veículo | 6 meses | 251 | Melhoria significativa no enrugamento fino, hiperpigmentação manchada, aspereza, frouxidão, espessura epidérmica, no grupo tratado com tretinoína 0,05% em comparação com 0,01% e grupo veículo As respostas dependentes de dose foram observadas Nenhum efeito foi observado na espessura dérmica, regeneração de colágeno, reversão de atipia queratinocítica |
| Bhawan et al (1991) | Randomizado, creme emoliente tretinoína duplo-cego de 0,001%, 0,01% e 0,05% | 6 meses | 533 | Melhoria significativa no enrugamento fino, hiperpigmentação manchada, rugosidade, espessura epidérmica, no grupo tratado com tretinoína a 0,05% em comparação com 0,01%, 0,001% e grupo veículo As respostas dependentes da dose foram observadas O grupo tratado com veículo apresentou alguma melhoria |
| Olsen et al (1992) | O mesmo que no caso de Bhawan et al (1991) | 6 meses | 296 | O mesmo que no caso de Bhawan et al (1991) |
Estudos envolvendo tratamento com tretinoína por mais de 6 meses
A capacidade de longo prazo (mais de 6 meses) de tratamento com tretinoína para manter a melhoria no fotoenvelhecimento foi avaliada pela primeira vez por Ellis e colaboradores (1990) em um estudo de 22 meses realizado em 16 pacientes com pele fotoenvelhecida. Todos os participantes usaram 0,1% de tretinoína nos primeiros 4 meses. Posteriormente, 3 pacientes continuaram este regime, 8 foram mudados para tratamento em dias alternados nos últimos 12 meses e os restantes usaram tretinoína a 0,05% durante 5 meses e depois foram reduzidos para aplicação em dias alternados até ao final do tratamento. Observou-se que a melhora das rugas continuou até o 10º mês e foi mantida a partir de então. O estrato córneo e a espessura da epiderme retornaram ao normal durante o curso do tratamento. Em outro ensaio, Green e colegas (1993)estudaram o efeito do creme emoliente de tretinoína a 0,05% aplicado diariamente por 12 meses. O tratamento com tretinoína mostrou melhora significativa nos sinais clínicos do fotoenvelhecimento. No entanto, o maior grau de alterações ocorreu após 6 meses e, posteriormente, elas tenderam a permanecer estáveis, como observado no estudo anterior. A extensão do estudo por mais 6 meses com aplicação semanal ou três vezes por semana mostrou melhora adicional nos sinais gerais de fotoenvelhecimento.
Posteriormente, Bhawan e colegas (1995) avaliaram as mudanças que ocorreram no nível dérmico na pele branca após a aplicação diária de 0,05% de creme de tretinoína por um período de 12 meses. Curiosamente, não foram observadas alterações significativas aos 6 meses na derme papilar no grupo tratado com tretinoína, o que apoiou a observação feita nos estudos iniciais de curta duração. No entanto, após 12 meses, a formação de novas fibras de colágeno, bem como redução no material microfibrilar nodularmente degenerado foi observada no grupo tratado com tretinoína. Este estudo indicou que, para uma melhora significativa do nível dérmico, é necessário mais de 6 meses de terapia com tretinoína. Isto também forneceu uma explicação porque mudanças notáveis foram observadas somente após 6 meses de tratamento com tretinoína no estudo realizado porGreen e colegas (1993) . Olsen e colegas (1997a)avaliaram as alterações histológicas e clínicas que ocorreram em 298 pacientes após aplicação diária de 0,05% ou 0,01% de creme emoliente de tretinoína por um período de 1 ano. Melhoria significativa nos marcadores histológicos e clínicos foi observada em ambos os grupos 0,05% e tretinoína 0,01% em comparação com veículo. Em outro estudo, Oslen e colegas (1997b)avaliaram o efeito de 6 meses de uma vez por semana ou três vezes semanalmente tretinoína emoliente a 0,05% ou nenhum tratamento em 126 indivíduos que completaram 48 meses de tratamento com tretinoína a 0,05% uma vez ao dia. Três vezes o tratamento semanal com tretinoína pareceu ser mais eficaz na melhoria das rugas finas do que uma vez por semana, enquanto que a interrupção da terapia resultou na reversão dos efeitos benéficos em alguma extensão.
Bhawan e colegas (1996)estudaram o efeito do uso a longo prazo (4 anos) de creme emoliente de tretinoína em 27 pacientes tratados com 0,05% ou 0,01% de tretinoína durante os primeiros 18 meses, seguido por 15 meses de tratamento com 0,01% de tretinoína e finalmente 19 meses tratamento diário com 0,025% ou tretinoína a 0,05%. Estudos histológicos indicaram que o estrato córneo se tornou compacto nos primeiros 3 a 6 meses, ao passo que retornou ao normal (padrão de tecido de cesta) em 12 a 24 meses e permaneceu normal até o final da terapia. Da mesma forma, a espessura da camada granulosa e a espessura da epiderme aumentaram nos primeiros 3-6 meses, retornaram ao normal em 12-24 meses e permaneceram normais até a interrupção da terapia. Em contraste, a mucina epidérmica continuou a aumentar e a melanina continuou a diminuir durante o tratamento com tretinoína.
Tretinoína de baixa resistência
O conceito de tretinoína de baixa resistência ganhou interesse quando Griffiths e seus colegas (1995)relataram observações feitas em 48 semanas, duplo-cego, controlado por veículo controlado (n = 90), que comparou a eficácia clínica e tolerabilidade de creme de tretinoína 0,025% e 0,1%. Os autores observaram que tanto a tretinoína a 0,025% quanto a 0,1% resultaram em melhora estatisticamente significativa em todos os sinais histológicos e clínicos do fotoenvelhecimento em comparação com o veículo, mas não houve diferenças clínicas ou estatisticamente significativas entre as duas concentrações de tretinoína. No entanto, a incidência de efeitos adversos foi significativamente maior no grupo tretinoína 0,1% em comparação com o grupo tretinoína 0,025%. Assim, especulou-se que a tretinoína de baixa potência pode ser uma boa opção para aqueles pacientes que não toleram a terapia padrão (0,05%). Depois disso, Nykady e colegas (2001)conduziram dois ensaios de 24 semanas, duplo-cegos e controlados por veículo para avaliar a eficácia e tolerabilidade do creme de tretinoína 0,02% aplicado uma vez ao dia em 328 pacientes com pele de fotodano moderada a grave. Curiosamente, ambos os estudos mostraram que há melhora significativamente maior nos sinais clínicos de fotoenvelhecimento, como enrugamento fino, rugas grosseiras, falta de pêlos e hiperpigmentação mosqueada (apenas em um estudo), em comparação com o veículo. Além disso, o tratamento foi seguro e bem tolerado na maioria dos pacientes. Tretinoína creme 0,02% é agora reconhecida pelo FDA para o tratamento do fotoenvelhecimento.
Tretinoína de alta resistência
O tratamento com tretinoína de alta resistência foi avaliado no tratamento do fotoenvelhecimento, uma vez que a terapia convencional com tretinoína apresenta as seguintes desvantagens:
- Os efeitos benéficos da tretinoína são observados lentamente e durante um longo período de tempo, o que muitas vezes leva à descontinuação da terapia.
- Efeitos adversos retinóides relacionados como irritação, eritema e dermatite.
Assim, a fim de minimizar ou evitar essas desvantagens, Kligman e colegas (1998)avaliaram o potencial da tretinoína de alta resistência (solução a 0,25% em veículo de rápida penetração) para o tratamento do fotoenvelhecimento em 50 fêmeas. O regime de tratamento consistiu na aplicação de solução de tretinoína altamente concentrada em noites alternadas durante 2 semanas e depois todas as noites daí em diante até ao final do tratamento. Curiosamente, apenas 4 a 6 semanas de tratamento com tretinoína de alta resistência resultou em melhoria no enrugamento fino, hiperpigmentação mosqueada, elasticidade, hidratação, angiogênese e nova deposição de colágeno acima da zona de elastose solar e a extensão foi semelhante aos resultados observados após 6 a 12 meses de terapia com tretinoína padrão (0,05%). Além disso, o tratamento com tretinoína de alta resistência foi bem tolerado em todos os pacientes. Posteriormente, Cuce e colegas (2001)avaliaram a eficácia da solução de tretinoína a 1% aplicada duas vezes por semana em 15 mulheres com pele fotodanificada. Estudos histológicos realizados após 15 dias mostraram compactação do estrato córneo e aumento da espessura da epiderme. Além disso, estudos de imagens de superfície mostraram melhora na textura e aparência da pele.
Em outro estudo, Kligman e colegas (2004)investigou o efeito da solução de alta resistência aplicada todas as noites em 32 mulheres com pele fotodanificada. O tratamento por 4 semanas resultou em melhora significativa nas rugas finas, hiperpigmentação manchada e rugosidade, como observado em seu estudo anterior. A observação mais notável, mas inesperada neste estudo, foi a rápida acomodação da pele aos efeitos colaterais retinóides que ocorreram em apenas duas semanas. Assim, apesar de efeitos colaterais típicos de retinóides associados terem sido observados, eles diminuíram muito em breve resultando em tolerância e melhor aceitação da terapia nos pacientes. No entanto, embora a tretinoína de alta resistência tenha mostrado um bom potencial no fotoenvelhecimento, os estudos relatados foram realizados em uma população menor. Assim, terapia em larga escala, multicêntrica e tretinoína padrão (0.
Tretinoína no envelhecimento intrínseco
Até à data apenas um estudo clínico controlado por veículo foi realizado para avaliar o uso de tretinoína tópica para o tratamento de pele envelhecida cronologicamente. Neste estudo, o creme de tretinoína a 0,025% foi aplicado uma vez por dia na pele interna da coxa com idade cronológica de seis mulheres (idade média de 74 anos) por um período de 9 meses ( Kligman et al 1993). O creme foi aplicado a uma parte interna da coxa e veículo ao outro. Clinicamente, a melhora com a pele da coxa foi modesta; mostrando uma pele menos escamosa, menos enrugada e um pouco mais firme com um tom rosado. Em contraste, as alterações histológicas associadas ao tratamento com tretinoína foram muito mais marcadas quando comparadas com o veículo. A tretinoína resultou em um aumento acentuado na espessura da camada de células epidérmicas e granulares e uma junção dermoepidérmica altamente ondulada através do desenvolvimento de pinos rete e produziu uniformidade na densidade dos queratinócitos, enquanto diminuiu a vacuolização dos melanócitos. Ultraestruturalmente, observou-se aumento das fibrilas de ancoragem no nível da junção dermo-epidérmica. Na derme, foi observado o desenvolvimento de várias novas micro-vasculaturas (angiogênese) e produção de novos materiais elásticos e GAGs. Estas alterações morfológicas sugerem que a magnitude do efeito da tretinoína pode ser maior para a idade cronologicamente envelhecida do que para a fotoenvelhecida. No entanto, ensaios clínicos multicêntricos em grande escala precisam ser conduzidos para confirmar a utilidade da tretinoína para o envelhecimento cronológico.
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